近日，中國(guó)科協(xié)生命科學(xué)學(xué)會(huì)聯(lián)合體公布2022年度“中國(guó)生命科學(xué)十大進(jìn)展”，7個(gè)知識(shí)創(chuàng)新類和3個(gè)技術(shù)創(chuàng)新類項(xiàng)目成果入圍。據(jù)組織方介紹，本年度入選項(xiàng)目具有原創(chuàng)性突出、社會(huì)意義重大的特點(diǎn)。其中，“新冠病毒突變株免疫逃逸機(jī)制”研究，為全球新冠疫情防控提供了新的認(rèn)識(shí)；“缺血性腦血管病精準(zhǔn)治療方案”研究開(kāi)創(chuàng)了國(guó)際腦血管病領(lǐng)域精準(zhǔn)治療的先河；“多細(xì)胞生物自噬起始的分子機(jī)制”研究對(duì)探究神經(jīng)退行性疾病等的發(fā)生發(fā)展有重要意義。入選的研究項(xiàng)目均面向人民生命健康，聚焦解決熱點(diǎn)問(wèn)題。

據(jù)了解，中國(guó)科協(xié)生命科學(xué)學(xué)會(huì)聯(lián)合體自2015年起開(kāi)展年度“中國(guó)生命科學(xué)十大進(jìn)展”評(píng)選工作，旨在推動(dòng)生命科學(xué)研究和技術(shù)創(chuàng)新，充分展示和宣傳我國(guó)生命科學(xué)領(lǐng)域的重大科技成果。目前評(píng)選活動(dòng)已連續(xù)開(kāi)展8個(gè)年度。每年公布評(píng)選結(jié)果后，邀請(qǐng)入選項(xiàng)目專家編寫(xiě)和出版科普書(shū)籍，并舉辦交流會(huì)暨面向青少年的科普?qǐng)?bào)告會(huì)，向公眾揭示生命科學(xué)的新奧秘，為生命科學(xué)新技術(shù)的開(kāi)發(fā)、醫(yī)學(xué)新突破和生物經(jīng)濟(jì)的發(fā)展提供新的思路，極大提高了生命科學(xué)和相關(guān)技術(shù)的社會(huì)影響力。

2022年度“中國(guó)生命科學(xué)十大進(jìn)展”（排名不分先后）：

新冠病毒突變株免疫逃逸機(jī)制

新冠病毒奧密克戎株不斷突變，在全球引起多輪疫情。解析新冠突變株的體液免疫逃逸機(jī)制對(duì)于新冠疫苗研發(fā)和疫情防控具有重要指導(dǎo)意義。

北京大學(xué)謝曉亮、曹云龍團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所王祥喜團(tuán)隊(duì)和中國(guó)食品藥品檢定研究院王佑春團(tuán)隊(duì)，率先報(bào)道了新冠奧密克戎及其亞型變異株的體液免疫逃逸特征與分子機(jī)制。首次解析了多種突變株的結(jié)構(gòu)特征和感染特性，并詳細(xì)刻畫(huà)了新冠中和抗體的全表位分布和逃逸圖譜。揭示了奧密克戎BA.1攜帶的突變可特異性逃逸原始株感染和疫苗接種所誘導(dǎo)的中和抗體，而奧密克戎BA.4/BA.5攜帶的突變可特異性逃逸BA.1感染所誘導(dǎo)中和抗體，證明通過(guò)奧密克戎感染實(shí)現(xiàn)群體免疫來(lái)阻斷新冠傳播是無(wú)法實(shí)現(xiàn)的。該系列研究增進(jìn)了世界新冠疫情防控的科學(xué)認(rèn)識(shí)，為廣譜新冠疫苗和抗體藥物的研發(fā)方向提供了重要數(shù)據(jù)參考和理論支持。

該成果5篇研究論文分別發(fā)表于《自然》、《細(xì)胞》、《細(xì)胞：宿主與微生物》雜志（Nature, 608:593-602; Nature, 602:657-663; Nature, 603:919-925; Cell, 185(5):860-871；Cell Host & Microbe, 30(11): 1527-1539.e5）。

奧密克戎BA.1刺突蛋白的結(jié)構(gòu)特征與免疫逃逸機(jī)制 

膽固醇外排的新通路及降脂新策略

我國(guó)心血管疾病患者有3.3億，血液中膽固醇過(guò)多是主要危險(xiǎn)因素?，F(xiàn)有降脂藥雖能不同程度降低血脂，但存在一定的副作用和局限性。膽固醇的分子結(jié)構(gòu)決定了其在生物體內(nèi)很難被降解，因而發(fā)現(xiàn)將膽固醇外排到體外的方法，對(duì)于研發(fā)新的降脂藥具有重要意義。

武漢大學(xué)泰康生命醫(yī)學(xué)中心宋保亮團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)糖蛋白受體ASGR1缺失后，膽固醇被外排到膽汁內(nèi)，進(jìn)一步通過(guò)糞便離開(kāi)機(jī)體。抑制ASGR1功能可促使膽固醇大量外排，血脂和肝脂下降，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化起到很好療效。同時(shí)，ASGR1的中和抗體可以與現(xiàn)有降脂藥物聯(lián)用，起到更好的降脂效果。該發(fā)現(xiàn)為研發(fā)促膽固醇外排的新型降脂藥物指明方向，ASGR1已成為多家制藥公司研發(fā)降脂藥的熱點(diǎn)靶標(biāo)。

該成果研究論文發(fā)表于《自然》期刊（Nature, 2022, 608 (7922): 413-420）。

 哺乳動(dòng)物染色體工程新技術(shù)與染色體人工演化

在漫長(zhǎng)的生命進(jìn)化過(guò)程中，染色體會(huì)發(fā)生重排而導(dǎo)致核型變異。每百萬(wàn)年嚙齒類動(dòng)物就會(huì)積累3.2-3.5種染色體重排，而靈長(zhǎng)類動(dòng)物也會(huì)積累1.6種染色體重排。這類事件如何在實(shí)驗(yàn)室模式動(dòng)物中進(jìn)行模擬和研究？

中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所李偉、周琪團(tuán)隊(duì)與中科院分子細(xì)胞科學(xué)創(chuàng)新中心李勁松團(tuán)隊(duì)等首次實(shí)現(xiàn)了哺乳動(dòng)物完整染色體的可編程連接，創(chuàng)建出一系列具有19對(duì)染色體的全新核型的實(shí)驗(yàn)小鼠，在實(shí)驗(yàn)室以人工設(shè)計(jì)的方式實(shí)現(xiàn)了自然界中經(jīng)過(guò)數(shù)百至數(shù)萬(wàn)年才能實(shí)現(xiàn)的核型演化事件。該研究發(fā)現(xiàn)了染色體長(zhǎng)度的限制；揭示了染色體重排對(duì)生殖的影響；證實(shí)基因組組裝的穩(wěn)健性是染色體演化的重要基礎(chǔ)，為哺乳動(dòng)物染色體結(jié)構(gòu)改造、動(dòng)物新核型亞種的創(chuàng)造以及染色體結(jié)構(gòu)變異疾病的模擬提供了可行的技術(shù)路線，開(kāi)啟了哺乳動(dòng)物染色體遺傳改造的新領(lǐng)域。

該成果發(fā)表于《科學(xué)》和《細(xì)胞研究》雜志（Science， 377(6609):967-975；Cell Research，32.11 (2022): 1026-1029）。

染色體連接小鼠“小竹”，擁有獨(dú)特的染色體組型

 人類早期胚胎翻譯組圖譜及合子基因組激活因子研究

在人類卵子受精后，早期胚胎起初基本處于轉(zhuǎn)錄沉默狀態(tài)，翻譯調(diào)控對(duì)于卵子成熟、受精及胚胎基因組激活都起到了重要作用。合子基因組激活作為生命的第一次基因表達(dá)，是胚胎發(fā)育啟動(dòng)的標(biāo)志性事件。然而人類合子基因組是如何激活的長(zhǎng)久以來(lái)一直是一個(gè)未解之謎。

清華大學(xué)頡偉教授、山東大學(xué)陳子江院士與趙涵教授課題組，通過(guò)開(kāi)發(fā)超靈敏翻譯組與轉(zhuǎn)錄組聯(lián)合測(cè)序技術(shù)，首次繪制了人類早期胚胎發(fā)育的翻譯圖譜。該工作通過(guò)尋找基因組激活時(shí)期高翻譯的轉(zhuǎn)錄因子，鑒定出了TPRX1/2/L家族蛋白，證明其對(duì)人類合子基因組激活和早期胚胎發(fā)育起到了重要調(diào)控作用。該工作解決了人類胚胎程序第一次是如何啟動(dòng)的重大基礎(chǔ)科學(xué)問(wèn)題，并且為未來(lái)治療不孕不育、改善輔助生殖技術(shù)提供了重要的理論基礎(chǔ)和研究工具。

該研究成果發(fā)表于《科學(xué)》雜志 (Science 378, eabo7923)。

人類卵子和早期胚胎翻譯組與轉(zhuǎn)錄組聯(lián)合測(cè)序揭示翻譯調(diào)控機(jī)制和合子基因組激活關(guān)鍵因子

高精度生命全景時(shí)空基因表達(dá)地圖繪制

細(xì)胞是生命的基本功能單元。細(xì)胞類型、定位和細(xì)胞間通訊的分析對(duì)于理解器官功能、個(gè)體發(fā)育、人類疾病和物種器官演化至關(guān)重要。

華大生命科學(xué)研究院汪建、徐訊領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)基于自主DNA納米球測(cè)序技術(shù)，研發(fā)了高精度大視場(chǎng)空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)，將認(rèn)識(shí)生命的分辨率推進(jìn)到了500nm的亞細(xì)胞級(jí)，相比過(guò)去同類技術(shù)，分辨率提升了200倍，視野大小提升了483倍。基于該技術(shù)華大聯(lián)合中科院、南方科技大學(xué)、華中農(nóng)業(yè)大學(xué)及廣東省人民醫(yī)院等團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上首次繪制了小鼠、果蠅、斑馬魚(yú)、擬南芥和蠑螈等重要模式生物迄今為止最高精度最全面的時(shí)空基因表達(dá)數(shù)據(jù)集，并發(fā)現(xiàn)了過(guò)程中起關(guān)鍵調(diào)控作用的全新細(xì)胞類型。該系列成果發(fā)表后在國(guó)際上引起熱烈反響，推動(dòng)成立了中國(guó)科學(xué)家主導(dǎo)的時(shí)空組學(xué)全球聯(lián)盟STOC，吸引了來(lái)自25個(gè)國(guó)家190余科研團(tuán)隊(duì)參與。

本項(xiàng)目相關(guān)成果共計(jì)5篇論文以專題和封面文章的形式分別在Cell，Science及Developmental Cell發(fā)表。時(shí)空組學(xué)全球聯(lián)盟STOC在Cell官網(wǎng)同步發(fā)布。

（https://www.cell.com/consortium/spatiotemporal-omics）

二甲雙胍靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)及其延緩衰老的機(jī)制闡明

二甲雙胍不僅是治療二型糖尿病的一線藥物，臨床研究還發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍具有抗腫瘤、延緩衰老等神奇功效。但是二甲雙胍上市65年來(lái)，其作用靶點(diǎn)始終是一個(gè)謎。

廈門大學(xué)林圣彩團(tuán)隊(duì)歷經(jīng)7年的科研攻關(guān)，發(fā)現(xiàn)了一種稱為PEN2的蛋白質(zhì)是二甲雙胍的靶蛋白。重要的是，該研究不僅發(fā)現(xiàn)了二甲雙胍的直接作用靶點(diǎn)，而且還從分子角度勾畫(huà)出了二甲雙胍行使功能的路線圖。他們還篩選到一個(gè)能模擬辟谷效應(yīng)（卡路里限制）的化學(xué)藥物（俗稱“辟谷精”），具有降糖、治療脂肪肝、延長(zhǎng)壽命的效果；還發(fā)現(xiàn)了 “辟谷精”和二甲雙胍均借道先前他們發(fā)現(xiàn)的葡萄糖(卡路里限制)感知通路，從而偶聯(lián)到AMPK長(zhǎng)壽相關(guān)通路，達(dá)到治療糖尿病和脂肪肝等重大代謝性疾病以及延緩衰老等作用。二甲雙胍作用機(jī)制研究專家Kei Sakamoto和糖尿病研究專家Niels Jessen撰文指出，該發(fā)現(xiàn)對(duì)研發(fā)克服二甲雙胍缺陷的新型替代藥物有重要價(jià)值；AMPK領(lǐng)域?qū)＜褼avid Carling撰文稱“辟谷精”為找尋已久的攻克代謝性疾病的魔法彈藥。

該成果兩篇研究論文發(fā)表于《自然》雜志（Nature, 2022, 603: 159-165）和《自然-代謝》雜志（Nature Metabolism, 2022, 4: 1369-1401）。

二甲雙胍作用于葡萄糖感知通路模式圖

缺血性腦血管病精準(zhǔn)治療方案

高復(fù)發(fā)是缺血性腦血管病防治的世界難題，但各國(guó)指南推薦的阿司匹林單一抗血小板治療效果有限，而疊加其他藥物的聯(lián)合抗血小板治療的臨床研究均因無(wú)效或增加嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)而失敗，因此聯(lián)合治療曾被國(guó)際指南禁用于缺血性腦血管病。

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院王擁軍團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上首次提出的阿司匹林疊加氯吡格雷的短程雙通道雙效應(yīng)聯(lián)合治療方案改寫(xiě)了歐美等多國(guó)指南?；诖朔桨杆l(fā)現(xiàn)氯吡格雷吸收與代謝通路的關(guān)鍵基因ABCB1、CYP2C19和F2R均顯著影響藥物療效，并針對(duì)攜帶氯吡格雷功能缺失等位基因的人群提出了“繞行基因”的替格瑞洛替代治療方案，該方案可使復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)降低23%，被NEJM評(píng)價(jià)為開(kāi)啟了腦血管病基因指導(dǎo)治療的新時(shí)代，被Nature Medicine和European Heart Journal評(píng)價(jià)為基因分型指導(dǎo)腦血管病治療的新契機(jī)。

以上研究成果發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（N Engl J Med 2021,385(27): 2520-2530）。

攜帶CYP2C19功能缺失等位基因者應(yīng)用替格瑞洛替代治療方案的有效性

研發(fā)顛覆性基因解碼技術(shù)，描繪世界首張“擾動(dòng)圖譜”

人類基因組早被測(cè)序，但其功能至今鮮為人知，這嚴(yán)重妨礙了疾病診治。上?？萍即髮W(xué)池天團(tuán)隊(duì)，獨(dú)辟蹊徑，八年一劍，將“CRISPR基因編輯”和“Cre基因重組”兩大底層工具融合成顛覆性的“高通量、泛組織”基因功能解碼技術(shù)iMAP，能將小鼠基因的解碼速度提高至少100倍。本工作還利用iMAP,成功描繪了世界首張“擾動(dòng)圖譜”，它展示了小鼠90個(gè)蛋白編碼基因分別在39種組織細(xì)胞的基本功能,也必將催生覆蓋全部基因和組織、解碼整部“生命天書(shū)”的“全景擾動(dòng)圖”，后者將成為未來(lái)人們探索生命奧秘時(shí)必不可少的“世界地圖”。iMAP性能穩(wěn)健、操作簡(jiǎn)單、易于普及、用途廣泛(包括挖掘疾病藥靶和優(yōu)化水稻品種)，實(shí)現(xiàn)了基因解碼領(lǐng)域從0到1的技術(shù)突破。

該成果發(fā)表于《細(xì)胞》雜志【Cell，2022，185(16):3008-3024.e16】

iMAP工作原理及其用途

“飛天撒花”是iMAP工作原理的“敦煌版”， 展示飛天(Cre)從花瓶（轉(zhuǎn)基因）中釋放出花朵（gRNA）,后者產(chǎn)生嵌合鼠（設(shè)計(jì)：李自豪，池天）

 多細(xì)胞生物自噬起始的分子機(jī)制

自噬在細(xì)胞中起到“清道夫”的功能，通過(guò)把細(xì)胞內(nèi)錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)、損傷的細(xì)胞器等“垃圾”包裹在一個(gè)稱作自噬體的雙層膜結(jié)構(gòu)，并運(yùn)送到溶酶體進(jìn)行降解及回收。自噬對(duì)抵抗多種應(yīng)激和維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。尋找決定自噬體形成的信號(hào)是自噬領(lǐng)域一個(gè)長(zhǎng)期懸而未決的難題。

中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所張宏團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，自噬誘導(dǎo)時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面發(fā)生鈣瞬變，并觸發(fā)FIP200自噬起始復(fù)合物發(fā)生液-液相分離，形成的FIP200凝聚體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜蛋白結(jié)合并定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，成為自噬體起始位點(diǎn)。該工作揭示了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面鈣瞬變是啟動(dòng)自噬體形成的關(guān)鍵信號(hào)，極大地促進(jìn)了人們對(duì)自噬分子機(jī)制的理解，并對(duì)探究?jī)?nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣失調(diào)導(dǎo)致的神經(jīng)退行性疾病等相關(guān)疾病中自噬異常的機(jī)理有重要意義。

該研究成果發(fā)表于《細(xì)胞》雜志（Cell, 2022, 185(22): 4082-4098）。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面鈣瞬變是決定自噬體形成的關(guān)鍵信號(hào)

水稻抗高溫基因挖掘及調(diào)控新機(jī)制

隨著全球氣候變暖，極端高溫天氣頻發(fā)，使作物大量減產(chǎn)，加劇糧食安全問(wèn)題。挖掘作物抗高溫基因資源、闡明高溫抗性調(diào)控機(jī)制，以培育抗高溫作物品種是當(dāng)前亟待解決的挑戰(zhàn)課題。

中科院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心林鴻宣團(tuán)隊(duì)與上海交通大學(xué)林尤舜團(tuán)隊(duì)合作揭示水稻高溫抗性的新機(jī)制，挖掘出由TT3.1和TT3.2組成的抗高溫遺傳模塊TT3，同時(shí)首次發(fā)現(xiàn)第一個(gè)潛在的高溫感受器(TT3.1)，其感知并傳遞高溫信號(hào)給葉綠體蛋白TT3.2，保護(hù)葉綠體免受熱傷害；來(lái)自非洲稻的TT3.1-TT3.2模塊顯著增強(qiáng)高溫抗性，在高溫脅迫下比對(duì)照增產(chǎn)1倍。林鴻宣團(tuán)隊(duì)又挖掘出水稻抗高溫基因TT2，首次揭示鈣信號(hào)-蠟質(zhì)代謝的抗高溫新機(jī)制，在高溫脅迫下TT2比對(duì)照增產(chǎn)54.7%。TT2和TT3成果為作物抗高溫育種提供珍貴基因資源。

以上研究成果分別發(fā)表于《科學(xué)》雜志（Science 376: 1293-1300）和《自然植物》雜志（Nature Plants 8: 53–67）。

圖1. 分別來(lái)自非洲稻的TT3CG14基因位點(diǎn)（TT3.1-TT3.2模塊）（左圖）和來(lái)自熱帶粳稻的TT2HP32基因位點(diǎn)（右圖）比對(duì)照顯著增加水稻的高溫抗性

責(zé)編：曉未